烯丙雌醇片在先兆早产中的应用效果及作用机制分析
早产（preterm birth，PTB）是指妊娠满28周、不足37周的分娩者。根据分娩时的胎龄可细分为极早期早产（小于28周）、早期早产（28至31+6周）、中度早产（32至33+6周）和晚期早产（34至36+6周），这种亚分类很重要，因为胎龄与死亡率、发病率和出生时所需的新生儿护理强度呈负相关[1]。
随着孕周的增加，新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿颅内出血、新生儿高胆红素血症、动脉导管未闭、卵圆孔未闭、支气管肺发育不良及新生儿坏死性小肠结肠炎发生率明显下降[1]（见图1）。全世界每年有11.1%的婴儿早产出生，PTB并发症是全世界5岁以下儿童死亡的主要原因，而且其危害可以延续到早产儿青春期、成年期，伴有持续性神经功能损害，给社会及家庭造成沉重的负担[2]。因此，及时发现并处理先兆早产，降低早产特别是早期早产的发生率尤为重要。
图1 不同胎龄早产儿并发症的比较
先兆早产是指出现规律或不规律宫缩，伴有宫颈管的进行性缩短。保胎的有效措施就是抑制宫缩，阻止宫颈管的缩短。前列腺素在分娩机制中起着重要作用。孕激素从前列腺素合成到花生四烯酸的第一步环加氧酶进行调控，诱导阻断因子（PIBF）直接作用于磷脂酶A2酶抑制花生四烯酸的释放，抑制前列腺素F2α的合成，前列腺素的缺乏除了会降低子宫平滑肌的收缩力外，还会抑制IL-12（一种刺激NK活性的细胞因子）的产生，导致细胞毒性NK活性的降低，从而提高妊娠率[3]（见图2）。孕激素是国内在先兆流产和早产中使用率很高的一种保胎药[4]（见图3）。地屈孕酮片是最常见的口服保胎药，但在大鼠围产期毒性实验中发现，100mg/kg bid剂量下，大部分雄性子代出现明显的乳头及尿道下裂伴不育，所以地屈孕酮片的生殖毒性不明确。烯丙雌醇属于17α羟基孕激素类保胎药，较孕酮活性更高，可以使胎盘滋养层的内分泌活性增强，提高催产素酶的浓度和活性，能够拮抗前列腺素对子宫产生的刺激作用，从而起到保胎作用。Czeize和Ruzicska的研究证实，烯丙雌醇不影响染色体畸变，亦无雄性化作用，不影响胎儿正常发育[5]。
图2 孕激素抑制宫缩机制
图3 2014-2020中国流产患者的孕激素处方率
QING LI等人对206例患者进行前瞻性研究，探讨了烯丙雌醇联合利托君对先兆早产的疗效及对外周血炎症因子的影响。根据用药方式的不同分为两组，研究组106例接受烯丙雌醇片（多力姆）联合利托君干预，对照组100例接受多力姆联合硫酸镁干预，检测治疗前后患者外周血中IL-17、IL-10、IL-6表达水平的变化（见表1），并记录患者的妊娠延长时间和保胎成功率（见表2）[6]。研究得出结论，治疗后，两组患者的血清IL-17、IL-10、IL-6水平均显著低于治疗前（P<0.05），研究组的血清IL-17、IL-10、IL-6表达水平均显著低于对照组（P<0.05）；另外，研究组的延长妊娠时间明显优于对照组（P<0.05）。由此验证了烯丙雌醇与β2受体激动剂具有协同作用，提高了保胎的成功率，延长了妊娠孕周，临床值得推广应用。
表2 两组患者保胎成功率以及延长孕周时长
烯丙雌醇片治疗先兆早产中建议联合用药：盐酸利托君注射液48h，同时联用烯丙雌醇片（多力姆）5mg，口服，tid，持续服药至36周；对于有早产高危因素的孕妇（既往自发性早产、双胎、超声提示宫颈管长度小于2.5cm）可以自孕16周起口服多力姆10~15mg/d至36周。另外，在宫颈环扎术后、侵入性产前诊断术后可适当加量口服至20~40mg/d。
综上所述，烯丙雌醇片保胎的安全性是值得肯定的，几十年来在多个国家用药经验中没有重大不良事件发生，妊娠期使用不会导致胎儿畸形，偶有水钠潴留、恶心、头痛、肝功能损害等不良反应，但因其可降低糖耐量，故妊娠期糖尿病患者应定期检测血糖。而对于有严重肝功能障碍、Dubin-Johnson综合征、Rotor综合征、妊高症、感染性疱疹病毒的患者禁用。
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